Durante los 167 años que duraron las misiones, participaron en este evento social 1126 jesuitas que se caracterizaron por no pactar nunca con los bandeirantes y los encomenderos, que querían convertir a los indios en esclavos de sus plantaciones. Por esta noble actitud 26 jesuitas fueron asesinados por los paulistas.
En 1768 Carlos III dio su famosa orden de expulsar a la Compañía de Jesús. Este hecho respondió a diversos factores: los intereses colonialistas que veían un poder demasiado afianzado en las llamadas «repúblicas guaraníes», la envidia y el afán de apoderarse de los logros obtenidos y del trabajo de los indios.
Expulsados los jesuitas, fueron puestos al frente de las misiones directores que no tenían los mismos ideales que ellos.
Muchas reducciones fueron asaltadas, destruidas y expoliadas. Otras se disolvieron con el tiempo. Muchos indios fueron llevados para asegurar el suministro de trabajadores y los más afortunados retornaron a las selvas o se fueron a Buenos Aires y Asunción para servirse del entrenamiento de buenos artesanos que habían recibido.