La Compañía de Jesús fue fundada en 1534 por Ignacio López de Recalde (San Ignacio de Loyola) y aprobada como orden religiosa en 1540 por el papa Paulo III. Era una organización eclesiástica de carácter internacional que funcionaba con una estructura vertical, cuya máxima autoridad era el Prepósito General. Éste elegía a los distintos padres provinciales, cada uno de los cuales estaba al frente de una provincia religiosa.
Siguiendo su lema «la mayor gloria de Dios y bien de las almas», los jesuitas llegaron al Nuevo Mundo para fundar grandes misiones en lo que actualmente es el sur de Paraguay, llamado incluso hoy «Misiones», el norte de Argentina, sur del Brasil, Bolivia, Ecuador y costas del río Uruguay. Comenzaron en la villa de São Paulo y se adentraban en las selvas para evangelizar a los nativos.
En 1604 Roma constituyó la provincia del Paraguay, nombrando como primer provincial al padre Diego de Torres Bollo. Ya antes el trabajo misionero había comenzado con los padres franciscanos que llegaron a Paraguay con los fundadores de Asunción. Ellos empezaron a organizar a los indios en asentamientos. Y fue el franciscano Luis de Bolaños quién redactó la primera gramática de la lengua guaraní, un diccionario y un libro de oraciones en la lengua nativa. Los jesuitas aprovecharon este trabajo para comenzar a relacionarse con los indios en su propia lengua.