Las primeras desavenencias importantes en el seno de la Iglesia de Roma surgen en una fecha tan temprana como es el comienzo del siglo III. Tras la muerte del obispo de Roma Ceferino, el pueblo elige como sucesor a Calixto, quien por aquel entonces estaba encargado de la administración de las catacumbas cristianas que llevan hoy su nombre.
Sin embargo, su nombramiento no fue acogido con agrado por todo el mundo. Hipólito, un discípulo de Ireneo, acusaba a Calixto de herético, ya que aceptaba el regreso a la comunidad de aquellos cristianos que, tras haber cometido un grave pecado, se arrepentían y llevaban una vida de penitencia. Por si fuera poco, Calixto consentía las uniones entre patricios romanos y esclavos, y a Hipólito aquello le parecía inaceptable.
Además, existía entre ellos grandes diferencias a la hora de concebir el misterio de la Santísima Trinidad. De modo que con esta oposición al legalmente nombrado obispo, Hipólito se ganó el dudoso honor de ser el primer antipapa de la historia de la Iglesia. Incluso se tomó la molestia de dedicarle una obra, Philosophoumena, donde critica sin piedad a su contrincante, a quien tilda de bruto y simple, recordando su condición de antiguo esclavo.
En sus páginas, el antipapa Hipólito desvela también detalles «oscuros» de la vida pasada de Calixto. Al parecer, este protagonizó un lamentable incidente años antes de ser elegido obispo de Roma. Calixto había tenido en su juventud un maestro, Carcoforo, que le había encomendado la administración y gestión de sus bienes. Desgraciadamente, Calixto perdió todas las pertenencias de su maestro y, fuera de sí, decidió suicidarse tirándose por una ventana. No logró su objetivo, y las autoridades lo condenaron a trabajos forzados en Cerdeña. Allí estuvo tres años, hasta que recibió el indulto y regreso a Roma. Una vez en la Ciudad Eterna, fue ganándose la confianza del entonces obispo Ceferino, hasta que finalmente él mismo fue escogido como líder de la Iglesia romana.
Ese era el motivo principal de la oposición de Hipólito. Él, inteligente y con gran cultura, era quien merecía ser el obispo de Roma, y no aquel antiguo esclavo que había perdido los bienes de su maestro y después había intentado suicidarse. Por eso el antipapa y sus seguidores ejercieron durante su mandato una fuerte y crítica oposición.
De cualquier modo, Hipólito no tuvo que soportar durante mucho tiempo el gobierno de su enemigo. Tras cinco años en el obispado, Calixto fue asesinado por una turba descontrolada en el barrio del Trastevere. Sus asesinos lo lanzaron a un pozo y lo remataron a pedradas.
Pero aún así, Hipólito no se quedó tranquilo. No le escogieron a él para suceder a Calixto, sino a Urbano, y después a Ponciano. También con ellos mantuvo un duro enfrentamiento. Finalmente, el primer antipapa de la Iglesia y el obispo del momento, Ponciano, fueron detenidos durante la nueva persecución lanzada por el emperador Maximino y enviados a las minas de Cerdeña. Allí murieron los dos como mártires, tras haber solucionado sus diferencias.