Pero Europa Occidental se hizo sentir una vez más en la Edad Media. El último de los cruzados había sido arrojado de Siria en 1291, pero Europa volvió de una nueva manera. Lentamente, bajo la dirección de las potencias más occidentales, Portugal y España, creó un linaje de marinos que se aventuraron por las profundidades del océano y establecieron su dominación política sobre las tierras a las que llegaban.
El que más éxito tuvo de esos primeros imperialistas portugueses fue Alfonso de Albuquerque. Recorrió todas las costas del océano Índico y, en 1510, desembarcó en la isla de Ormuz, en la entrada del golfo Pérsico. También estableció su dominio sobre partes de la tierra continental adyacente. El sha Ismaíl protestó vigorosamente, pero empeñado en una lucha a muerte con los otomanos como estaba, no pudo llevar las cosas más allá.
Ismail fue sucedido por un hijo de once años, Tahmasp I, y mientras Persia pasaba por las incertidumbres de su minoría, tuvo que enfrentarse al Imperio Otomano bajo el más grande de sus gobernantes, Solimán el Magnífico.
Solimán derrotó a Persia una y otra vez, obligando a Tahmasp a trasladar su capital al Este, a Kazvin, cerca de donde los Asesinos habían tenido su fortaleza cuatro siglos antes. Más aún, Solimán arrancó Mesopotamia a los shas de Persia.
Durante el reinado de Tahmasp llegó a Persia el primer inglés. Era Anthony Jenkinson, empleado de una compañía cuya meta era facilitar y extender el comercio entre Inglaterra y Rusia. Una ruta posible de ese comercio era a través de la tierra persa, y en 1561 Jenkinson llegó a la corte de Persia en Kazvin para negociar la creación de tal ruta comercial. No tuvo éxito porque los sentimientos anticristianos en Persia eran demasiado fuertes.
En 1587 fue proclamado sha Abbas I. Fue el más capaz del linaje safawí y a veces se le llamaba Abbas el Grande. Se esforzó por reformar su ejército y ponerlo a la altura del de los turcos, en lo cual recibió una inesperada ayuda: en 1598 llegaron a su tierra algunos ingleses deseosos de negociar una alianza entre Persia y la Europa cristiana contra el Imperio Otomano. El jefe de esta misión inglesa era un experto soldado, sir Robert Shirley.
Sir Robert se quedó al servicio de Abbas y lo ayudó a reconstruir su ejército. El resultado fue que, en 1603, Abbas se sintió en condiciones de atacar a los turcos. Retomó todo el territorio conquistado por Selim y Solimán y, en particular, recuperó Mesopotamia y marchó triunfalmente sobre Bagdad.
El reinado de Abbas I fue un tiempo de prosperidad para Persia. El sha estableció una nueva y espléndida capital en Isfahán, a 500 kilómetros al sur de Kazvin. Mejoró la red de caminos de su reino y alentó el establecimiento de puestos comerciales ingleses y holandeses.
Pero lo amargaba la continua presencia de los portugueses en la costa meridional, donde se habían establecido desde hacía ya un siglo. Con la ayuda de barcos de la compañía comercial británica, atacó a los portugueses en 1622 y finalmente los expulsó. Fundó en el lugar la ciudad de Bandar Abbas, por su propio nombre.
Después de la muerte de Abbas, en 1629, Persia declinó rápidamente, y tuvo la desgracia de que subiese al trono turco el último gobernante avezado de los otomanos. Se trataba de Murad IV, el último de los sultanes guerreros otomanos. Tan pronto como murió Abbas, Murad se lanzó hacia el Este y saqueó Hamadán en 1630. En 1638 tomó Bagdad. De nuevo, Mesopotamia volvió a ser turca, y esta vez el cambio sería permanente, pues nunca ya volvería al dominio persa.
En el siglo siguiente se produjeron perturbaciones aún mayores en el Este. Las tribus afganas conquistaron su independencia (con lo que comienza la historia del moderno Afganistán). En 1722, un ejército afgano invadió Persia y derrotó a un ejército persa mucho mayor. Tomó Isfahán y puso fin a su período de apogeo de un siglo.