Cuando en la investigación farmacéutico-química se descubre una nueva sustancia activa, sea por aislamiento de una droga vegetal o de órganos animales, sea por síntesis, como en el caso del LSD, el químico, mediante modificaciones de su molécula, intenta crear nuevos compuestos que tengan un efecto similar y en lo posible mejor, u otras cualidades activas valiosas. Se habla entonces de la derivación química de este tipo de sustancia activa. En la abrumadora mayoría de las, digamos, veinte mil sustancias nuevas que se crean anualmente en los laboratorios de investigación farmacéutico-química de todo el mundo, se trata de tales productos derivados de relativamente pocos tipos de sustancias activas. El hallazgo de una sustancia realmente nueva en cuanto a estructura química y efecto farmacológico se refiere es un raro golpe de fortuna.
Poco después del descubrimiento de los efectos psíquicos del LSD me asignaron dos colaboradores, con los que pude llevar a cabo la derivación química del LSD y otras investigaciones en el terreno de los alcaloides del cornezuelo sobre una base más amplia. Con el Dr. Theodor Petrzilka continuamos los trabajos sobre la estructura química de los alcaloides del cornezuelo del tipo péptido, a los que pertenecían la ergotamina y los alcaloides del grupo de la ergotoxina. Junto con el Dr. Franz Troxler fabricamos un gran número de derivados químicos del LSD, e intentamos obtener una mayor comprensión de la estructura del ácido lisérgico —para el cual investigadores americanos habían ya propuesto una fórmula estructural. En 1949 logramos corregir esa fórmula e indicar la estructura válida de esta piedra fundamental de los alcaloides del cornezuelo y, por ende, del LSD.
Las investigaciones de los alcaloides péptidos del cornezuelo llevaron a las fórmulas estructurales completas de estas sustancias; las publicamos en 1951. Su corrección fue confirmada por la síntesis total de la ergotamina que pudo realizarse diez años después junto a dos colaboradores más jóvenes, los doctores Albert J. Frey y Hans Ott. Más tarde, esta síntesis fue evolucionando hasta transformarse en un procedimiento a escala industrial; el mérito de esta evolución le corresponde sobre todo al Dr. Paul A. Stadler. La preparación sintética de los alcaloides péptidos del cornezuelo usando ácido lisérgico, que se obtiene de soluciones de cultivos especiales de la seta del cornezuelo, tiene una gran importancia económica. Con este procedimiento pueden fabricarse las sustancias de partida para los medicamentos Hydergin y Dihydergot de manera racional.
Volvamos a las modificaciones químicas del LSD. Ninguno de los muchos derivados del ácido lisérgico emparentados con el LSD y preparados a partir de 1945 en colaboración con el Dr. Troxler era más activo como alucinógeno que el LSD. Ya los parientes más cercanos resultaban mucho menos activos en este respecto.
Hay cuatro posibilidades de ordenamiento especial de los átomos en la molécula de LSD. En el lenguaje profesional se las distingue con el prefijo iso y las letras D- y L-. Además del LSD, que debería designarse más precisamente como D-dietilamida del ácido lisérgico, preparé y autoensayé asimismo las otras tres formas espaciales del LSD: la D-dietilamida del ácido lisérgico (iso-LSD), la L-dietilamida del ácido lisérgico (L-LSD) y la L-isodietilamida del ácido lisérgico (L-iso-LSD). Hasta una dosis de 0,5 mg, es decir una cantidad veinte veces mayor que la dosis de LSD aún claramente activa, estos tres isómeros no presentaban efecto psíquico alguno.
Una sustancia muy cercana al LSD, la monoetilamida del ácido lisérgico (LAE-23), en el que el resto de dietilamida del LSD uno de los grupos etilo está sustituido por un átomo de hidrógeno, resultó ser diez veces menos psicoactiva que el LSD. También es cualitativamente distinto el efecto alucinógeno de esta sustancia: se caracteriza por un componente narcótico. Este efecto es aún más pronunciado en la amida del ácido lisérgico (LA-111), en el que ambos grupos etilo del LSD están sustituidos por átomos de hidrógeno. Estos efectos de LA-111 y la LAE-32, que comprobé en autoensayos, fueron confirmados más tarde en exámenes clínicos.
La amida del ácido lisérgico, que habíamos sintetizado artificialmente para estas investigaciones, la reencontramos quince años después como sustancia activa natural presente en el ololiuqui, la droga mágica mejicana. En una sección posterior trataré más extensamente este descubrimiento sorprendente.
Los resultados de la derivación química del LSD fueron valiosos para la investigación farmacológica al hallarse derivados que eran apenas o nada alucinógenos, y que en cambio presentaban intensificados otros efectos del LSD. Uno de ellos es un efecto bloqueador de la neurohormona serotonina, que señalábamos al discutir las propiedades farmacológicas del LSD. Como la serotonina cumple un papel en los procesos alérgico-inflamatorios y también en el origen de la migraña, una sustancia específicamente bloqueadora de la serotonina era muy importante para la investigación médica. Por eso buscamos sistemáticamente los derivados del LSD no alucinógenos pero con la mayor eficacia posible como inhibidores de la serotonina. La primera sustancia activa de esa índole que hallamos fue el bromo-LSD, que se ha difundido en la investigación médico-biológica con la designación de BOL-148. A continuación y en el marco de nuestras investigaciones sobre antagonistas de la serotonina, el Dr. Troxler creó unos compuestos aún más fuertes y específicos. El más eficaz ingresó en el mercado de medicamentos con el nombre de marca de «Deseril» (en el ámbito angloparlante con el de «Sansert») para el tratamiento a intervalos de la migraña.