^[1] Bourgeois, F. T., Murthy S., Mandl, K. D., «Outcome Reporting Among Drug Trials Registered in ClinicalTrials.gov», Annals of Internal Medicine, vol. 153, n.° 3, 2010, págs. 158-166. <<

^[2] Bero, L., Oostvogel, F., Bacchetti, P., Lee, K., «Factors Associated with Findings of Published Trials of Drug-Drug Comparisons: Why Some Statins Appear More Efficacious than Others», PLoS Medicine, vol. 4, n.° 6, 5 de junio de 2007, e184. <<

^[3] Kelly, R. E., Jr., Cohen, L. J., Semple, R. J., Bialer, P., Lau A., Bodenheimer, A. y otros, «Relationship between drug company funding and outcomes of clinical psychiatric research», Psychological Medicine, vol. 36, n.° 11, noviembre de 2006, págs. 1647-1656. <<

^[4] Bekelman, J. E., Li, Y., Gross, C. P., «Scope and impact of financial conflicts of interest in biomedical research: a systematic review», British Medical Journal, vol. 326, 2003, págs. 1167-1170. <<

^[5] Sergio S., «Pharmaceutical company funding and its consequences: A qualitative systematic review», Contemporary Clinical Trials, vol. 29, n.° 2, marzo de 2008, págs. 109-113. <<

^[6] Eyding D., Lelgemann, M., Grouven, U., Harter, M., Kromp, M., Kaiser, T. y otros, «Reboxetine for acute treatment of major depression: systematic review and meta-analysis of published and unpublished placebo and selective serotonin reuptake inhibitor controlled trials», British Medical Journal, vol. 341, 12 de octubre de 2010, c4737. <<

^[7] Suntharalingam, G., Perry, M. R., Ward, S., Brett, S. J., Castello-Cortes, A., Brunner, M. D. y otros, «Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412», New England Journal of Medicine, vol. 355, n.° 10, septiembre de 2006, págs. 1018-1028. <<

^[8] «Expert Group on Phase One Clinical Trials: Final Report» [Internet], 2006 [citado el 5 de abril, 2012]. Disponible en: http://​www.​dh.​gov.​uk​​/​en​/​Publications​and​​statistics​/​Publications​/​Publications​​Policy​​And​​Guidance​/DH_063117. <<

^[9] Decullier, E., Chan, A.-W., Chapuis, F., «Inadequate Dissemination of Phase 1 Trials: A Retrospective Cohort Study», PLoS Medicine, vol. 6, n.° 2, 17 de febrero de 2009, el000034. <<

^[10] Cowley, A. J., Skene, A., Stainer, K., Hampton, J. R., «The effect of lorcainide on arrhythmias and survival in patients With acute myocardial infarction: an example of publications bias», International Journal of Cardiology, vol. 40, n.° 2, 1993, págs. 161-166. Iain Chalmers fue el primero en plantear el TGN 1412 y los antiarrítmicos como ejemplos del daño causado cuando los ensayos previos individuales quedan sin publicar. Son el mejor ejemplo de este problema, pero no piensen que son excepcionales: los datos cuantitativos demuestran que son solo dos entre otros muchos casos similares. <<

^[11] Antman, E. M., Lau, J., Kupelnick, B., Mosteller, F., Chalmers, T. C., «A comparison of results of meta-analyses of randomized control trials and recommendations of clinical experts. Treatments for myocardial infarction», Journal of the American Medical Association, vol. 263, n.° 10, 8 de julio de 1992, vol. 8, n.° 268(z), págs. 240-248. <<

^[12] Este es el clásico trabajo en que se argumenta esta cuestión: Chalmers, Iain, «Underreporting Research Is Scientific Misconduct», Journal of the American Medical Association, vol. 263, n.° 10, 9 de marzo de 1990, págs. 1405-1408. <<

^[13] Sterling, T., «Publication decisions and their possible effects on inferences drawn from tests of significance - or vice-versa», Journal of the American Statistical Association, vol. 54, 1959, págs. 30-34. <<

^[14] Sterling, T. D., Rosenbaum, W. L., Weinkam, J. J., «Publication decisions revisited: the effect of the outcome of statistical tests on the decision to publish and vice-versa», Journal of the American Statistical Association, vol. 49, 1995, págs. 108-112. <<

^[15] Bacon, F. (1645), Franc Baconis de Verulamio/Summi Angliae Cancellarii/Novum organum scientiarum. [Francis Bacon of St. Albans Lord Chancellor of England. A «New Instrument» for the sciences] Lugd. Bat: apud Adrianum Wiingaerde et Franciscum Moiardum. Aphorism XLVI (págs. 45-46). <<

^[16] Fowler, T. (1786), «Medical reports of the effects of arsenic in the cure of agues, remitting feveres and periodic headachs», J. Johnson, Londres, págs. 105-107. <<

^[17] Hemminki, E., «Study of informations submitted by drug companies to licensing authorities», British Journal of Sports Medicine, vol. 280, n.° 6217, 22 de marzo de 1980, págs. 833-836. <<

^[18] Lee, K., Bacchetti, P., Sim, I., «Publication of clinical trials supporting successful new drug application: a literature analysis», PLoS Medicine, vol. 5, n.° 9, 2008, e191. <<

^[19] Melander, H., Ahlqvist-Rastad, J., Meijer, G., Beermann, B., «Evidence b(i) ased medicine - selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications», British Medical Journal, vol. 326, 2003, págs. 1171-1173. <<

^[20] Rising, K., Bacchetti, P., Bero, L., «Reporting Bias in Drug Trials Submitted to the Food and Drug Administration: Review of Publications and Presentation», PLoS Medicine, vol. 5, n.° 11, 25 de noviembre de 2008, e217. <<

^[21] Scherer, R. W., Langenberg, P., von Elm, E., «Full publication of results initially presented in abstracts», Cochrane Database of Systematic Reviews, vol. 2, 2007, MR000005. <<

^[22] Song, F., Parekh, S., Hooper, L., Loke, Y. K., Ryder, J., Sutton, A. J., y otros, «Dissemination and publication of research findings: an updates review of related biases», Health Technology Assessment Journal, vol. 14, n.° 8, febrero de 2010, págs. iii, ix-xi, 1-193. <<

^[23] Dickersin, K., «How important is publication bias? A synthesis of available data», AIDS Education and Prevention, vol. 9, n.° 1 SA, 1997, págs. 15-21. <<

^[24] Ioannidis, J., «Effect of the statistical significance of results on the time to completion and publication of randomized efficacy trials», Journal of the American Medical Association, vol. 279, 1998, págs. 281-286. <<

^[25] Bardy, A. H., «Bias in reporting clinical trials», British Journal of Clinical Pharmacology, vol. 46, 1998, págs. 147-150. <<

^[26] Dwan, K., Altman, D. G., Arnaiz, J. A., Bloom, J., Chan, A. W., Cronin, E. y otros, «Systematic review of the empirical evidence of study publication bias and outcome reporting bias», PLoS ONE, vol. 3, n.° 8, 2008, e3081. <<

^[27] Decullier, E., Lhéritier, V., Chapuis, F., «Fate of biomedical research protocols and publication bias in France: retrospective cohort study», British Medical Journal, vol. 331, 2005, pág. 19. Decullier. E., Chapuis, F., «Impact of funding on biomedical research: a retrospective cohort study», BMC Public Health, vol. 6, 2006, pág. 165. <<

^[28] Cronin, E., Sheldon, T., «Factors influencing the publication of health research», International Journal of Technology Assessment, vol. 20, 2004, págs. 351-355. <<

^[29] Song, F., Parekh, S., Hooper, L., Loke, Y. K., Ryder, J., Sutton, A. J. y otros, «Dissemination and publication of research findings: an updated review of related biases», Health Technology Assessment journal, vol. 14, n.° 8, febrero de 2010, págs. iii, ix-xi, 1-193. <<

^[30] El primero en señalar esto fue Jamie Heywood de PatientsLikeMe, quien gastó enormes recursos para replicar hallazgos inútilmente en otro campo de la medicina. La última vez que nos vimos hablamos de escribir sobre su idea de que la probabilidad de que una afirmación sea cierta es proporcional al coste de llevarla a la práctica, e inversamente proporcional al coste de refutarla. No lo hemos hecho, de momento, y esta cita de nuestra conversación es la única referencia a su acertada idea. <<

^[31] Begley, C. G., Ellis, L. M., «Drug development: Raise standards for preclinical cancer research», Nature, vol. 483, n.° 7391, 28 de marzo de 2012, págs. 531-533. <<

^[32] Harrabin, R. y otros, Health In The News, Londres, The King’s Fund, 2003. <<

^[33] Forsyth, Alasdair, J. M., «Distorted? A quantitative exploration of drug fatality reports in the popular press», International Journal of Drug Policy, vol. 12, n.° 5-6, 1 de noviembre de 2001, págs. 435-453. <<

^[34] Dickersin, K., Min, Y. I., Meinert, C. L., «Factors influencing publication of research results: follow-up of applications submitted to two institutional review boards», Journal of the American Medical Association, vol. 267, 1992, págs. 374-378. <<

^[35] Olson, C. M., Rennie, D., Cook, D., Dickersin, K., Flanagin, A., Hogan, J. W., Zhu, Q., Reiling, J., Pace, B., «Publication bias in editorial decision making», Journal of the American Medical Association, vol. 287, 2002, págs. 2825-2828. <<

^[36] Lee, K. P., Boyd, E. A., Holroyd-Leduc, J. M., Bacchetti, P., Bero, L. A., «Predictors of publication: characteristics of submitled manuscripts associated with acceptance at major biomedical journals», Medical Journal of Australia, vol. 184, 2006, págs. 621-626. Lynch, J. R., Cunningham, M. R. A., Warme, W. J., Schaad, D-C., Wolf, F. M., Leopold, S. S., «Commercially funded and United States-based research is more likely to be published; good-quality studies with negative outcomes are not», Journal of Bone and Joint Surgery American, vol. 89, 2007, págs. 1010-1018. Okike, K., Kocher, M. S., Mehlman, C. T., Heckman, J. D., Bhandari, M., «Publication bias in orthopaedic research: an analysis of scientific factors associated with publication in the Journal of Bone and Joint Surgery», Journal of Bone and Joint Surgery American, vol. 90, 2008, págs. 595-601. <<

^[37] Epstein, W. M., «Confirmation response bias among social work journals», Science Technology & Human Values, vol. 15, 1990, págs. 9-38. <<

^[38] Mahoney, M. J., «Publication prejudices: an experimental study of confirmatory bias in the peer review system», Cognitive Therapy and Research, vol. 1, 1977, págs. 161-175. <<

^[39] Ernst, E., Resch, K. L., «Reviewer bias - a blinded experimental study», Journal of Laboratory and Clinical Medicine, vol. 124, 1994, págs. 178-182. <<

^[40] Abbot, N. E., Ernst, E., «Publication bias: direction of outcome less important than scientific quality», Perfusion, vol. 11, 1998, págs. 182-184. <<

^[41] Emerson, G. B., Warme, W. J., Wolf, F. M., Heckman, J. D., Brand, R. A., Leopold, S. S., «Testing for the Presence of Positive-Outcome Bias in Peer Review: A Randomized Controlled Trial», Archives of Internal Medicine, vol. 170, n.° 21, 22 de noviembre de 2010, págs. 1934-1939. <<

^[42] Weber, E. J., Callaham, M. L., Wears, R. L., Barton, C., Young, G., «Unpublished research from a medical specialty meeting: why investigators fail to publish», Journal of the American Medical Association, vol. 280, 1998, págs. 257-259. <<

^[43] Kupfersmid, J., Fiala, M., «A survey of attitudes and behaviors of authors who publish in psychology and education journals», American Psychologist, vol. 46, 1991, págs. 249-250. <<

^[44] Song, F., Parekh, S., Hooper, L., Loke, Y. K., Ryder, S., Sutton, A. J. y otros, «Dissemination and publication of research findings: an updated review of related biases», Health Technology Assessment journal, vol. 14, n.° 8, febrero de 2010, págs. iii, ix-xi, 1-193. <<

^[45] Gøtzsche, P. C., Hróbjartsson, A., Johansen, H. K., Haahr, M. T., Altman, D. G., Chan, A-W, «Constraints on publication rights in industry-initiated clinical trials», Journal of the American Medical Association, vol. 295, 2006, págs. 1645-1646. <<

^[46] Gornall, J., «Industry attack on academics», British Medical Journal, vol. 338, 9 de marzo de 2009, b736. <<

^[47] Ibídem. <<

^[48] Steinbrook, R., «Gag clauses in clinical-trial agreements», New England Journal of Medicine, vol. 352, n.° 21, 26 de mayo de 2005, págs. 2160-2162. <<

^[49] Mello, M. M., Clarridge, B. R., Studdert, D. M., «Academic medical centers, standards for clinical-trial agreements with industry», New England Journal of Medicine, vol. 352, n.° 21,2005, pág. 2002. <<

^[50] Esta es una de tantas historias en la que recomiendo profundizar en los detalles siniestros, si les interesa. Un buen punto de partida es el blog del profesor David Colquhoun sobre la materia con muchos enlaces, http://​www.dcscience.net/?p=193 y el artículo en British Medical Journal escrito por un abogado, para delicia de los abogados, que lean este libro: Dyer C. Aubrey Blumsohn, «Academic Who took on industry», British Medical Journal, 15 de diciembre de 2009, b5293. <<

^[51] Wendler, D., Krohmal, B., Emanuel, E. J., Grady, C., for the ESPRIT Group, «Why Patients Continue to Participate in Clinical Research», Archives of Internal Medicine, vol. 168, n.° 12, 23 de junio de 2008, págs. 1294-1299. <<

^[52] McDonald, A. M., Knight, R. C., Campbell, M. K., Entwistle, V. A., Grant, A. M., Cook, J. A. y otros, «What influences recruitment to randomised controlled trials? A review of trials funded by two UK funding agencies», Trials, vol. 7, 2006, pág. 9. <<

^[53] Simes, R. J., «Publication bias: the case for an international registry of clinical trials», Journal of Clinical Oncology, vol. 4, n.° 10, 1 de octubre de 1986, págs. 1529-1541. <<

^[54] Clarke, M., Clarke, L., Clarke, T., «Yes Sir, no Sir, not much difference Sir», JRSM, vol. 100, n.° 12, 1 de diciembre de 2007, págs. 571-572. <<

^[55] Chalmers, I., «Underreporting Research Is Scientific Misconduct», Journal of the American Medical Association, vol. 263, n.° 19, 9 de marzo de 1990, págs. 1405-1408. <<

^[56] Chalmers, I., «From optimism to disillusion about commitment to transparency in the medico-industrial complex», JRSM, vol. 99, n.° 7, 1 de Julio de 2006, págs. 337-341. <<

^[57] Dirigía la delegación Frank Wells, cuyo texto sobre el fraude es fantástico. Lo menciono porque deben comprender que no todos son malas personas de natural inclinadas al secretismo. <<

^[58] Sykes, R., «Being a modern pharmaceutical company», British Medical Journal, vol. 17, n.° 7167, 31 de octubre de 1998, págs. 1172-1180. <<

^[59] De Angelis, C., Drazen, J. M., Frizelle, F. A., Haug, C., Hoey, J., Horton, R. y otros, «Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical Journal Editors», The Lancet, vol. 364, n.° 8438, 11 de septiembre de 2004, págs. 911-912. <<

^[60] Mathieu, S., Boutron, I., Moher, D., Altman, D. G., Ravaud, P., «Comparison of Registered and Published Primary Outcomes in Randomized Controlled Trials», Journal of the American Medical Association, 2 de septiembre de 2009, págs. 977-984. <<

^[61] Wieseler, B., McGauran, N., Kaiser, T., «Still Waiting for functional EU Clinical Trials Register», British Medical Journal, vol. 342, 20 de junio de 2011, d3834. <<

^[62] Prayle, A. P., Hurley, M. N., Smyth, A. R., «Compliance with mandatory reporting of clinical trial results on ClinicalTrials.gov: cross sectional study», British Medical Journal, vol. 344, n.° 2012, d7373. <<

^[63] Una buena revisión (aunque breve) de cómo intentar y conseguir información de fuentes no académicas es la de Chan, A-W, «Out of sight but not out of mind: how to search for unpublished clinical trial evidence», British Medical Journal, vol. 344, 3 de enero de 2012, d8013. <<

^[64] Se pueden leer las cartas y el informe online; una lectura absorbente con numerosos detalles interesantes e inicuos, que recomiendo encarecidamente es Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) ​www.mhra.gov.u. GSK investigation concludes [Internet], [citado el 29 de abril de 2012]. Disponible en ​http://www.mhra.gov.uk/Howweregulate/Medicines/Medicinesregulatorynews/CON014153. <<

^[65] Era SmithKline Beecham antes de unirse a GlaxoWellcome y convertirse en GSK. <<

^[66] Lenzer, J., Brownlee, S., «Antidepressants: an untold store?», British Medical Journal, vol. 336, 2008, págs. 532-534. <<

^[67] Wood, A. J., «Progress and deficiencies in the registration of clinical trials», N Engl J Med, vol. 360, n.° 8,2009, págs. 824-830. <<

^[68] O’Connor, A. B., «The need for improved access to FDA reviews», Journal of the American Medical Association, vol. 302, n.° 2, 2009, pág. 191. <<

^[69] ​http://prescrire.org/editoriaux/EDI33693.pdf. <<

^[70] «Decision of the European Ombudsman closing his inquiry into complaint 2560/2007/BEH against the European Medicines Agency», noviembre de 2010 http://www.ombudsman.europa.eu/cases/decision.faces/en/5459/html.bookmark. <<

^[71] «UK drug regulator destroys all the evidence after 15 years/British Medical Journal» [Internet]. Disponible en ​http://www.bmj.com/rapid-response/2011/11/03/uk-drug-regulator-destroys-all-evidence-after-15-years. <<

^[72] No les sorprenderá saber que en el Reino Unido ninguna gran compañía ha sido procesada en virtud de las normas de seguridad. <<

^[73] Esta historia se extendió a lo largo de varias publicaciones del equipo Cochrane, y el resumen recogido aquí está extraído de esos trabajos, las respuestas publicadas de Roche y las discusiones con el equipo de Cochrane. El mejor trabajo para conocer la primera parte de la historia es de Doshi, P., «Neuraminidase inhibitors - the story behind the Cochrane review», British Medical Journal, vol. 339, 2009. Y para la segunda recomiendo este trabajo de libre acceso: Doshi, P., Jefferson, T., Del Mar, C., «The Imperative to Share Clinical Study Reports: Recommendations from the Tamiflu Experience», PLoS Medicine, vol. 9, n.° 4, 2012, e1001201. doi: 10.1371/journal.pmed.1001201 ​http://bit.ly/HIbwqO. <<

^[74] Este es un nuevo campo fascinante y poco ordenado. El trabajo aquí indicado aporta un buen resumen sobre la importancia de analizar programas completos de ensayos, y las discrepancias descubiertas en el caso del Tamiflu entre los trabajos y los Clinical Study Reports: Jefferson, T., Doshi, P., Thompson, M., Heneghan, C., Group CARI, «Ensuring safe and effective drugs: who can do what it takes?», British Medical Journal, vol. 342, 11 de enero de 2011, c7258. <<

^[75] Ibídem. <<

^[76] Jefferson, T., Lecture on Tamiflu, British Medical Journal Evidence, Londres, 2011. <<

^[77] Tramèr, M. R., Reynolds, D. J., Moore, R. A., McQuay, H. J., «Impact of covert duplicate publication on meta-analysis: a case study», British Medical Journal, vol. 315, n.° 7109, 13 de septiembre de 1997, págs. 635-640. <<

^[78] Doshi, P., Jefferson, T., Del Mar, C., «The Imperative to Share Clinical Study Reports: Recommendations from the Tamiflu Experience», PLoS Medicine, 9(4), 2012, e1001201. doi: 10.1371/journal.pmed.1001201 ​http://bit.ly/HIbwqO. <<

^[79] Cohen, D., «Complications: tracking down the data on oseltamivir», British Medical Journal, vol. 339, 2009, b5387. <<

^[80] Si les interesas esta historia, los enlaces para los documentos originales están en: Ben Goldacre, «Diabetes drug “victory” is really an ugly store about incompetente», 17 de julio de 2010 [citado el 2 de mayo de 2012]. Disponible en ​http://www.badscience.net/2010/07/pharmaco-epidemiology-would-be-fascinating-enough-even-if-society-didnt-manage-it-really-really-badly/. <<

^[81] Nissen, S. E., «Setting the record straight», Journal of the American Medical Association, vol. 303, n.° 12, 24 de marzo de 2010, págs. 1194-1195. <<

^[82] Eicher, H-G., Abadie, E., Breckenridge, A., Leufkens, H., Rasi, G., «Open Clinical Trial Data for All? A View from Regulators», PLoS Medicine, vol. 9, n.° 4, 10 de abril de 2012, e1001202. <<

^[83] Es una historia muy larga, bien explicada en otra parte. Empiecen por: Curfman, G. D., Morrissey, S., Drazen, J. M., «Expression of concern reaffirmed», New England Journal of Medicine, vol. 354, n.° 11, 16 de marzo de 2006, pág. 1193. <<

^[84] Opinión: «Misleading Drug Trials», The Scientist [Internet] [citado el 15 de mayo de 2012]. Disponible en ​http://thescientist.com/2012/05/14/opinion-misleading-drug-trials. <<

^[85] El Yale Open Data Archive Project, o YODA, es un buen ejemplo del posible futuro de ello. <<

^[*] En vez de diseñar nuevos estudios elaborados para comprobar si las personas podían conscientemente ver el futuro, Bem se limitó a repetir ciertos experimentos clásicos en psicología. Realizó, por ejemplo, un experimento bien conocido en influencia subliminal en el que se muestra a los sujetos dos imágenes espejo de una foto y a continuación se les pregunta cuál prefieren, pero intercalando una rápida imagen subliminal de milisegundos bajo una u otra imagen antes de que elijan. Generalmente, en este experimento, las imágenes subliminales desagradables disuaden a los sujetos de elegir la imagen en cuestión. En el experimento de Bem, las imágenes subliminales desagradables fueron intercaladas después de que los participantes hicieran su elección de imagen preferida. Pese a lo inverosímil que resulte, Bem halló que esas imágenes subliminales ejercían un efecto en la elección de los sujetos del experimento.

Aclaración. En la edición en papel hay dos tipos de notas: las identificadas con números cardinales, cuya información se encuentra en un apartado al final del libro, y las que se identifican con asteriscos [*], situadas como notas al pie de página. Para adaptar el libro a archivo digital las hemos reunido todas en el presente capítulo de notas, manteniendo la designación original, con asterisco o numeral. (N. del E. D.). <<

^[*] Iain Chalmers fue nombrado caballero por fundar la Cochrane Collaboration. Los investigadores de Cochrane, gente práctica, quisieron averiguar si existía un valor real del título de sir en este campo, para lo que llevaron a cabo un estudio de distribución aleatoria. ¿Responderían los participantes a quienes se enviaran cartas firmadas por «Iain Chalmers» o habría mayor posibilidad de que lo hicieran si firmaba «Sir Iain Chalmers»? Se dispuso un modelo y antes de enviarlo por correo se firmó aleatoriamente «Sir Iain Chalmers» o «Ian Chalmaers».

Al comparar el número de respuestas a cada una de las firmas no se registraron diferencias. El estudio está publicado íntegramente —aunque obtuvo un resultado negativo— en el Journal of the Royal Society of Medicine y no es ningún tema frívolo en investigación. Hay muchos caballeros nombrados en el campo de la medicina, y se pueden hacer cosas impresionantes para aumentar las probabilidades de recibir dicho nombramiento; muchos piensan: «Si yo fuera caballero la gente se tomaría mis ideas mucho más en serio». El trabajo se titula «Yes Sir, No Sir, not much difference Sir^[54]». Después de leerlo, podrán relajarse en su ambición. <<

^[*] Confeccionar la lista de todos los ensayos es además importante por otras razones, entre ellas una incidencia que se llama «publicación duplicada». Martin Tramèr, un anestesista británico, realizó una revisión sobre la eficacia de un fármaco contra las náuseas llamado ondansetron, y observó que muchos datos parecían duplicados. Un examen más detallado reveló que numerosos ensayos se habían llevado a cabo en muy distintos lugares^[77]. Los resultados de numerosos pacientes se habían repetido varias veces incorporados a otros datos en diversas revistas y trabajos. Lo chocante era que los datos que mostraban efectos favorables al fármaco resultaban más proclives a ser duplicados que los que arrojaban efectos menos impactantes; esto produjo una estimación exagerada del fármaco de un 23%. <<